Salifluss

Dette dokumentet oppsummerer dagens kunnskapsstatus når detgjelder xerostomi, (munntørrhet) årsakene til xerostomi og mulighetene for åforebygge eller kurere xerostomi. I den andre delen av dokumentet presenterervi dessuten et nytt produkt for behandling av xerostomi, Salifluss®, som harvist effekt i to kliniske studier. Som du vil se, er hvert kapittel idokumentet delt i to deler: en første del med større bokstaver og en andre delmed mindre bokstaver. Delen med større bokstaver er beregnet på pasienter somønsker å få grunnleggende informasjon om xerostomi og Salifluss®. Delen medmindre bokstaver går mer i detalj og er beregnet på pasienter som ønsker merutfyllende informasjon, og på helsepersonell.

‍

1. Spytt og dets rolle i munnhulen.

‍

Spytt er en væske som fukter overflaten av munnhulen og produseresav kjertler i munnen. Spyttet inneholder flere stoffer som har ulikefunksjoner, blant annet fordøyelsesenzymer, smøremidler og stoffer sombekjemper potensielt skadelige mikroorganismer.

Spytt produseres både konstitutivt, uten behov for stimuli, og somrespons på stimuli som genereres i munnhulen ved inntak av mat eller drikke,eller som respons på stimuli som smak, lukt, angst eller depresjon.

Spyttets viktigste funksjoner i munnhulen består for det første iå smøre munnen for å unngå tørrhet og uheldige konsekvenser som betennelser ogsprekker i slimhinnene, og for det andre i å forebygge og bekjempe bakterielleinfeksjoner i munnen.

‍

Spytt er en klar, tyktflytende, vannaktigvæske som fukter overflatene i munnhulen. Det skilles ut fra kjertlene i munnen(parotis, submaxillær, sublingual og mindre slimkjertler). Spyttet inneholderto hovedtyper proteinholdig sekret, et serøst sekret med fordøyelsesenzymetptyalin og et slimete sekret med det smørende glykoproteinet mucin. Spyttinneholder også store mengder kalium- og bikarbonationer og mindre mengdernatrium- og kloridioner. Andre spyttbestanddeler er antimikrobielle stoffer,blant annet tiocyanat, lysozym, immunglobuliner, laktoferrin og transferrin.

Spytt produseres og utskilles konstitutivt. Itillegg produseres og skilles det ut ekstra spytt når munnslimhinnens overflatestimuleres av mat, drikke eller andre stimuli som genererer nervesignaler somoverføres til margen i hjernestammen. Her, i de såkalte spyttkjernene, gir deinnkommende (afferente) signalene opphav til andre (efferente) signaler som gårtilbake til spyttkjertlene der de simulerer noen spesifikke reseptorer (M3acetylkolinreseptorer) som induserer utskillelse av spytt i kjertlene.Signalene fra munnslimhinnen integreres også med andre stimuli som kommer fraet annet område i hjernen, hjernebarken. Disse signalene fremkalles av flereulike stimuli som smak, lukt, angst eller depresjon. Disse signalene går ogsåtil spyttkjernene og gir opphav til signaler som går til spyttkjertlene ogstimulerer de samme spesifikke reseptorene for å fremkalle spyttsekresjon.

Spyttets funksjoner i munnen (Dawes C 2015) eren direkte konsekvens av de egenskapene vi har beskrevet tidligere. Spyttet harantimikrobielle aktiviteter som motvirker etablering av bakterier i munnen.Slike bakterieinfeksjoner er spesielt skadelige for tennene og fremmer etableringav karies. I tillegg har spyttet en mekanisk rensende effekt som gjør det muligå fjerne matrester, det smører munnhulen slik at man unngår betennelser ogdannelse av sprekker i munnslimhinnen, og det kontrollerer pH-verdien gjennomen bufrende aktivitet som motvirker en for lav pH-verdi, noe som er enmedvirkende årsak til karies.

‍

2. Hva er xerostomi, og hvorfor er det skadelig for munnen og heleorganismen?

‍

Xerostomi er følelsen av å være tørr i munnen. Det skyldesredusert eller manglende spyttproduksjon. Xerostomi kan være årsaken til flerehelseproblemer. Dette kan føre til symptomer som ubehag, smerter ogtalevansker. Personer som lider av xerostomi kan også oppleve konstant sårhals, brennende følelse, svelgevansker, heshet og/eller tørr mus. Bakterieinfeksjonersom fører til ødeleggelse og tap av tenner forekommer ganske ofte. Dissesymptomene kan da føre til forverring av livskvaliteten, begrensning av dagligeaktiviteter og til og med underernæring.

Xerostomi er følelsen av å være tørr i munnen.Munntørrhet skyldes vanligvis redusert eller manglende spyttproduksjon (Delli K2014). I henhold til denne definisjonen er xerostomi altså ikke en sykdom, mensnarere et symptom som skyldes ulike sykdommer og terapeutiske tiltak som vivil diskutere i det følgende.

De skadelige effektene av xerostomi er endirekte konsekvens av reduksjonen eller tapet av spyttets normale funksjoner imunnen, som vi har beskrevet i det innledende avsnittet. Faktisk kan xerostomiforårsake flere helseproblemer (Sciubba JJ 2006). For det første blir detoverfladiske laget i munnhulen, den såkalte slimhinnen, tørr og skjør vedxerostomi, noe som fører til ubehag, smerter og talevansker. Dessuten kanxerostomi føre til konstant sår hals, brennende følelse, svelgevansker, heshetog/eller tørr nese.  Den reduserte ellermanglende antimikrobielle aktiviteten i spyttet til pasienter som lider avxerostomi, fremmer infeksjoner i munnhulen, spesielt fra gjærsoppkandidiasis ogbakterier, såkalte kariogene bakterier, som forårsaker ødeleggelse av tenner ogtanntap. De negative effektene som følger med xerostomi, påvirkerlivskvaliteten negativt med begrensning av daglige aktiviteter, dårligereallmenntilstand, sosiale funksjonshemninger og underernæring. Disse negativeeffektene kan være livslange dersom xerostomien skyldes en irreversibel, delviseller fullstendig ødeleggelse av spyttkjertlene.

‍

3. Hvordan kan vi diagnostisere xerostomi?

‍

Xerostomi diagnostiseres av en lege eller tannlege når pasientenklager over munntørrhet, problemer med å spise og svelge tørr mat. Vedundersøkelse av munnen kan tungen klebe seg fast til slimhinnene, som virkertørre med lite spytt, og det er ofte karies i tennene.

Noen instrumentelle tester støtter diagnosen xerostomi. Den enekalles sialometri og måler spyttstrømmen, både ustimulert og stimulert med etsurt stoff. Xerostomipasienter har betydelig lavere spyttstrømningsverdier ennnormale, ikke-xerostomipasienter. En annen teknikk som brukes til ådiagnostisere xerostomi, er sialografi. Dette er en røntgenteknikk som kanutføres på forskjellige måter og som vurderer spyttkjertlenes funksjon.

Det første skrittet som gjør det mulig for enlege å stille diagnosen xerostomi, er når pasienten klager over munntørrhet.Klager over munntørrhet kan være spesielt hyppige om natten. I tilleggrapporterer pasienter med xerostomi ofte om problemer med å spise og svelgetørr mat.

Når man undersøker munnen til en pasient medxerostomi, kan man observere at tungen klistrer seg til slimhinnene i munnen.Hos kvinner med xerostomi kan leppestiften feste seg til fortennene. Munnensslimhinner virker tørre og klebrige, og det er lite spytt. Disse pasientene harofte karies i tennene. Ved infeksjon med gjærsoppen Candida albicans kanmunnslimhinnen få en mer intens rødfarge i de områdene som er påvirket avinfeksjonen. I mer alvorlige infeksjonstilfeller kan man også sepseudomembraner, som fremstår som hvite plakk som kan fjernes fra den underliggendeslimhinnen.

Det finnes også noen tester og teknikker somkan være til hjelp ved diagnostisering av xerostomi. En av disse er sialometri.Denne teknikken måler spyttstrømmen, både ustimulert og stimulert med et surtstoff, sitronsyre, som stimulerer spyttproduksjonen og -strømmen. Den normalestrømningshastigheten for ustimulert spytt er 0,3 til 0,5 ml/min; for spyttetter stimulering med sitronsyre er den 1 til 2 ml/min. Xerostomipasienterviser ofte verdier som er lavere enn 0,1 ml/min. Det er viktig å merke seg atdisse pasientene ikke alltid klager over munntørrhet, og at de derfor ikkestrengt tatt oppfyller definisjonen av xerostomi, som, som påpekt ovenfor, eren subjektiv klage over munntørrhet.

En annen teknikk som brukes for å diagnostiserexerostomi, er sialografi. Dette er en røntgenundersøkelse av spyttkjertlene.Det innebærer injeksjon av et kontrastmiddel i spyttkanalen i en av kjertlene,og deretter rutinemessig opptak av et røntgenbilde som kalles sialogram. Vedspyttscintigrafi injiseres et radioaktivt middel (technetium-99mnatriumpertechnetat) intravenøst. Deretter måles hastigheten og tettheten avopptaket og utskillelsestiden i munnen, noe som gjør det mulig å vurderespyttkjertlenes funksjon. Til slutt kan også biopsi av spyttkjertlene brukestil diagnostiske formål og er nyttig for diagnostisering av enkelte sykdommersom kan påvirke spyttkjertlene og forårsake xerostomi.

4. Hva er årsakene til xerostomi?‍

Det er flere årsaker til xerostomi. Først og fremst noensykdommer. En av disse sykdommene kalles Sjögrens syndrom, en sjelden sykdomsom påvirker spytt- og tårekjertlene og gradvis fører til ødeleggelse av dissekjertlene. Andre sykdommer som kan føre til xerostomi, er sarkoidose ogamyloidose. Også dette er svært sjeldne, kroniske betennelsessykdommer.

Andre mer vanlige sykdommer kan også føre til xerostomi, men detteforekommer bare hos et begrenset antall pasienter som er rammet av dissesykdommene. Eksempler er ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), revmatoid artritt,systemisk lupus erythematosus, diabetes, høyt blodtrykk og andre. Som man kanse, er antallet sykdommer som kan forårsake xerostomi, ganske stort, men tilsammen forårsaker disse sykdommene i dag bare en liten del av dexerostomitilfellene som diagnostiseres.

Faktisk er de vanligste årsakene til xerostomi i dag ikkesykdommer, men terapeutiske inngrep, særlig medikamenter og strålebehandling.Legemidler som kan forårsake xerostomi, er ganske forskjellige og omfatterblant annet kjemoterapeutika, antihistaminer, antidepressiva, antikolinergika,legemidler mot Parkinsons sykdom og diuretika, bare for å nevne noen av dem.Det viktigste poenget her er at medikamentindusert xerostomi vanligvis ikke erpermanent og forsvinner når man slutter med medisinen.

Den vanligste årsaken til xerostomi i dag er imidlertidstrålebehandling av pasienter med kreft i hode- og halsregionen. Xerostomi hosdisse pasientene er en konsekvens av stråleindusert skade på kjertlene somproduserer spytt. En form for stråleindusert xerostomi oppstår tidlig etterbehandlingen. Den fører til redusert spyttproduksjon og kan være forbigående.Den sene formen for stråleindusert xerostomi er derimot en konsekvens av diffusødeleggelse av de spyttproduserende kjertlene og kan føre til fullstendig mangelpå spyttproduksjon og være permanent. I tillegg til strålebehandling av hode-og halskreft kan også andre typer strålebehandling forårsake xerostomi, menlangt sjeldnere. Alt i alt kan man si at kreftpasienter som behandles medstrålebehandling, risikerer særlig alvorlige og irreversible former forxerostomi.

‍

I det følgende følger en mer detaljertdiskusjon om mulige årsaker til xerostomi, inndelt i ulike klasser.

a. Sykdommer som kan forårsake xerostomi.

Av de sykdommene som fører til xerostomi, erSjögrens syndrom den mest kjente (Vivino FB 2017). Dette er en sjelden, kroniskinflammatorisk autoimmun sykdom som hovedsakelig forekommer hos postmenopausalekvinner (ca. 90 % av pasientene). Sjögrens syndrom kjennetegnes avlymfocyttinfiltrasjon i spytt- og tårekjertlene. Denne infiltrasjonen føreretter hvert til ødeleggelse av kjertlene, og denne ødeleggelsen er opphavet tilxerostomi og xeroftalmi (tørrhet i øyet) som er karakteristiske symptomer pådenne sykdommen. Andre symptomer på denne sykdommen er tåkesyn, tilbakevendendeøye- og munninfeksjoner, dysfagi (svelgevansker), sårhet i munnen, lukt- ogsmaksforandringer, sprekker på tunge og lepper, tretthet, tørr nese og hals,forstoppelse og vaginal tørrhet. Det finnes ingen kur som fjerner årsakene tildenne sykdommen. Derfor er kuren rent symptomatisk, og blant symptomene sombehandles er xerostomi.

Selv om Sjögrens syndrom er den sykdommen somoftest forårsaker xerostomi, finnes det også andre sykdommer som kan forårsakexerostomi. Sarkoidose og amyloidose er to slike sykdommer (Carubbi F 2018).Dette er sjeldne, kroniske betennelsessykdommer som fører til dannelse avavleiringer i spyttkjertlene (epitelioide granulomer ved sarkoidose og amyloideavleiringer ved amyloidose) som fører til ødeleggelse av kjertlene. Ødeleggelseav spyttkjertlene fører deretter til xerostomi.

Også enkelte personer som er smittet medhumant immunsviktvirus (HIV), dvs. pasienter med AIDS, kan få xerostomi. Idette tilfellet, på samme måte som ved Sjögrens syndrom, blir spyttkjertleneinfiltrert av lymfocytter, og denne infiltrasjonen fører til en gradvisødeleggelse av kjertlene og til slutt xerostomi.

I tillegg finnes det også en rekke andresykdommer som episodisk fører til xerostomi. Disse sykdommene bør alltidvurderes når legen ikke finner en av de vanligste årsakene.  Således kan flere systemiske og relativthyppige sykdommer som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus,diabetes og hypertensjon noen ganger forårsake xerostomi. Også cystisk fibrose,andre endokrine sykdommer enn diabetes, nefritt, skjoldbruskkjertelsykdommer,primær biliær cirrhose, atrofisk gastritt og pankreasinsuffisiens kan forårsakexerostomi. Tilstander som fører til tap av vann i organismen (dehydrering), somredusert vanninntak, oppkast, diaré eller overdreven vannlating, kan ogsåforårsake xerostomi. Psykiatriske sykdommer som depresjon, angst, stress ellerfrykt eller nevrologiske sykdommer som Alzheimers sykdom eller hjerneslag kanvære andre årsaker til xerostomi. Xerostomi kan også oppstå etterbenmargstransplantasjon, når benmargstransplantatet reagerer mot mottakerensvev (såkalt graft-versus-host disease). Ved denne sykdommen infiltrererlymfocytter fra donortransplantatet spyttkjertlene og annet vev hos mottakerenog forårsaker et klinisk bilde som ligner det som er beskrevet for Sjögrenssyndrom. Til slutt kan også traumer mot hode og nakke forårsake xerostomi fordidisse tilstandene kan skade nervene som innerverer spyttkjertlene og stimulererspyttproduksjon og -flyt. Det er verdt å merke seg at det finnes aktivitetersom røyking og alkoholbruk som i seg selv ikke forårsaker xerostomi, men somkan forverre en pågående xerostomi betydelig.

‍

b. Medikament- eller strålebehandlingsindusertxerostomi.

I dag er de vanligste årsakene til xerostomiikke sykdommer, men terapeutiske inngrep. Legemidler, men i enda større gradstrålebehandling, er de vanligste årsakene til xerostomi (Anil S 2016,Tanasiewicz M 2016).  

Mange legemidler fra ulikelegemiddelkategorier kan være årsaken til xerostomi (Wolff A 2017). Delegemiddelkategoriene som oftest assosieres med xerostomi, er antihistaminer,antidepressiva, antikolinergika, anoreksiantia, antihypertensiva,antipsykotika, legemidler mot Parkinsons sykdom, diuretika og sedativa. Andrelegemiddelkategorier som er assosiert med en viss hyppighet med xerostomi, erantiemetika, angstdempende midler, avsvellende midler, smertestillende midler,antidiarémidler, bronkodilatatorer og skjelettmuskelavslappende midler (ScullyC 2003). Også visse kjemoterapeutiske legemidler som brukes tilkreftbehandling, kan indusere xerostomi. Medikamentindusert xerostomi ervanligvis ikke permanent og kan forsvinne når man slutter med medisinen.

I dag er imidlertid den vanligste årsaken tilxerostomi strålebehandling av pasienter med kreft i hode- og halsregionen(Memtsa PT 2017). Disse pasientene behandles med strålebehandling i kurativtøyemed eller bare for midlertidig å redusere svulstvolumet og de negativekonsekvensene av dette. Strålebehandling kan utføres enten alene eller etterkirurgisk reseksjon av svulsten (såkalt adjuvant behandling) (Jensen SB 2019).Xerostomi hos disse pasientene er en konsekvens av stråleindusert skade påspyttkjertlene. Skaden kan føre til en akutt form for xerostomi og en sen form.Akutt stråleindusert xerostomi er en konsekvens av en betennelse ispyttkjertlene som skader de sekretoriske cellene i kjertlene, noe som førertil redusert spyttproduksjon og -produksjon. Det resterende spyttet somproduseres, oppleves som tykt eller klebrig, og dette er en tidlig klage frapasienter etter strålebehandling. Den sene formen for stråleindusert xerostomioppstår opptil ett år etter det første angrepet, og skyldes at det opprinneligekjertelvevet erstattes av fibrotisk vev. Siden et slikt fibrotisk vev ikke erfunksjonelt og ikke kan produsere og frigjøre spytt i munnhulen, kan den seneformen for xerostomi være permanent. Permanent xerostomi oppstår avhengig avvolumet av spyttkjertelen som utsettes for stråling og stråledosen. Når en visstotal stråledose overskrides (vanligvis 5 200 cGy), er de stråleinduserteendringene permanente, og lite eller ingen spytt kan påvises (Turner MD 2016,Sim C 2018).

I tillegg til strålebehandling av hode- oghalskreft kan også andre typer strålebehandling forårsake xerostomi, men langtsjeldnere. Dette gjelder for eksempel radiojodbehandling avskjoldbruskkjertelkreft og helkroppsbestråling før benmargstransplantasjon(Jensen SB 2010, Klein Hesselink EN 2016).

Pasienter som lider av xerostomi på grunn avstråle- eller cellegiftbehandling, er spesielt utsatt for infeksjoner fra dennormale munnfloraen. I tillegg kan munnsår som kan oppstå som følge av dissebehandlingene, føre til bakterie- eller soppinfeksjoner (f.eks. Candidaalbicans). Kreftpasienter som behandles med stråle- eller cellegift, risikererderfor å få spesielt alvorlige og irreversible former for xerostomi.

‍

5. Hvordan kan vi forebygge eller behandle xerostomi?

‍

En åpenbar mulighet for å forebygge eller behandle xerostomi er åunngå årsaken til xerostomien. Som allerede nevnt kan enkelte legemidlerforårsake xerostomi. En første mulighet er derfor å bytte medikament og/ellerbegynne med et medikament med mindre risiko for å fremkalle xerostomi. Når detikke er mulig å bytte legemiddel, finnes det metoder som kan minimere risikoenfor xerostomi. Disse inkluderer bruk av flytende formuleringer av medikamenteteller å fukte munnen og halsen med vann før inntak av medikamentet. Beslutningenom å bytte medikament og/eller andre muligheter for å minimere risikoen forxerostomi må tas i samråd med legen.

Når det ikke er mulig å unngå årsaken tilxerostomi, kan man forsøke å forebygge xerostomi. Dette er mulig hvis man vetnår årsaken til xerostomien oppstår, for eksempel hos pasienter som gjennomgårstrålebehandling for hode- og halskreft. Flere legemidler er beskrevet someffektive for å forebygge xerostomi i slike situasjoner. I mange tilfeller harimidlertid kontrollerte kliniske studier ikke bekreftet effekten utover enhvertvil, og i tillegg kan administrering av disse stoffene være ledsaget avubehagelige bivirkninger. Eksempler på slike stoffer er amifostin, tempol,betanekol, pilokarpin og andre. I tillegg har flere innovative legemidler ellerlegemiddelkandidater blitt testet det siste tiåret for å forebygge xerostomi.Selv om disse stoffene har vist en viss effekt i prekliniske studier ellerkliniske studier i en tidlig fase, har de ennå ikke funnet bred anvendelse, ogdet mangler fortsatt store kliniske studier som gjør det mulig å trekke sikre konklusjoner.Noen av disse stoffene er dessuten rekombinante proteiner som er svært kostbareog krever parenteral administrering, dvs. intravenøs, subkutan eller lokalinjeksjon. Eksempler på slike stoffer er insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1),keratinocyttvekstfaktor (KGF), basisk fibroblastvekstfaktor (bFGF) og andre.

Hvis det ikke er mulig å unngå årsakene tilxerostomi eller forebygge xerostomi, kan man forsøke å minimere symptomene.Dette er i hovedsak ikke-farmakologiske tilnærminger som krever aktivdeltakelse fra pasienten. Pasientene bør derfor gå regelmessig til tannlegenfor å fjerne eventuelle plakk, behandle tannkjøttbetennelse, infeksjoner ellerkaries. Pasientene bør dessuten pusse tenner og bruke tanntråd regelmessig,rense tennene to ganger daglig og bruke fluorskylling daglig.Klorheksidinskylling kan også brukes for å forebygge karies, men klorheksidinhar noen bivirkninger som gulfarging av tannoverflaten. Pasientene bør ogsårådes til ikke å bruke proteser mens de sover, til å unngå sukkerholdig ellersur mat og mat som irriterer (f.eks. tørr, krydret, veldig varm eller veldigkald), og de bør anbefales å slutte med tobakk og alkohol. Disse tiltakene gjørdet mulig å minimere risikoen for karies.

Når pasienten som lider av xerostomi har enrestkapasitet til å produsere spytt, kan man bruke legemidler som økerspyttproduksjonen og -strømmen. Noen av legemidlene som brukes til detteformålet (f.eks. pilokarpin, betanekol) er de samme som brukes for å forebyggestrålebehandlingsindusert xerostomi. For å forebygge xerostomi administreresdisse legemidlene under strålebehandlingen, mens de administreres etteravsluttet strålebehandling for å stimulere spyttsekresjon. Det har vist seg atet legemiddel (f.eks. pilokarpin) som gis til behandling av xerostomi, må tasdaglig i minst 6 til 12 uker for å oppnå en forbedring. Deretter kan det værenødvendig å ta det hele livet for å opprettholde salivasjonen. Langvarigbehandling kan imidlertid være forbundet med bivirkninger. Andre legemidler sombrukes til behandling av etablerte former for xerostomi gjennom stimulering avspyttproduksjonen, er cevimelin og anetoltrition. Andre mindre brukte metoderfor salivastimulering er topikal administrering av humant interferon? (IFN? ),akupunktur og elektrosimulering.

Spytterstatninger eller kunstig spytt brukesnår spyttstrømmen er sterkt redusert eller fraværende og pasientene ikke lengerreagerer på farmakologisk eller annen form for stimulering. Ingen av dekommersielt tilgjengelige spytterstatningene kan imidlertid erstatte normaltspytt. Hovedoppgaven til disse spytterstatningene er å fukte og smøre munnen.Det finnes et bredt utvalg av kommersielt tilgjengelige produkter i en rekkeforskjellige formuleringer som kommersialiseres i form av fuktighetsgivendegeler, munnskyllevann eller sprayer. Spytterstatning gir imidlertid lindring avrelativt kort varighet, og pasienter kan foretrekke hyppig bruk av vann for åoppnå symptomlindring. Dessuten kan det også være en individuell preferanse foren spytterstatning fremfor en annen. Pasientene bør derfor oppfordres til åteste flere spytterstatninger og velge og fortsette med den de føler gir mestlindring.

Noen av de nye metodene som fortsatt befinnerseg på forsøksstadiet, har som mål å gjenopprette spyttkjertlenes funksjonetter at spyttkjertlenes funksjon er redusert til svært lave eller ikkepåvisbare nivåer. Eksempler på slike tilnærminger er genterapi som tar sikte påå uttrykke et vanntransportprotein i de overlevende spyttkjertelcellene,implantasjon av stamceller i spyttkjertlene for å regenerere funksjonellespyttkjertelceller, og legemidler (f.eks. temsirolimus) som i prekliniskemodeller har vist seg å ha en gjenopprettende effekt på spyttkjertlene.

a. Unngå årsakene til xerostomi

Den første og mest åpenbare tilnærmingen tilforebygging eller behandling av xerostomi er å unngå årsaken til xerostomi,eller i det minste minimere konsekvensene. Som vi har diskutert i et tidligereavsnitt, er enkelte legemidler ofte forbundet med xerostomi. Derfor bør man alltidvurdere å bruke et legemiddel som ikke forårsaker xerostomi når det er mulig,eller, hvis det ikke er mulig, bruke det samme legemidlet under forhold somminimerer xerostomien.

Som et første skritt bør pasienter som klagerover xerostomi, intervjues av legen sin, og det bør undersøkes om legemidlenede tar, kan forårsake xerostomi. Deretter bør legen vurdere muligheten for åforskrive et alternativt legemiddel med tilsvarende effekt, men med mindrerisiko for å fremkalle xerostomi. For eksempel kan en pasient som tar etmedikament med høy antikolinerg aktivitet, som det trisykliske antidepressivetamoxapin, bytte til et annet medikament med mindre antikolinerg aktivitet, somdesipramin.

Hvis det ikke er mulig å bytte medikament, kanandre tiltak settes inn. Symptomene på xerostomi er ofte verre mellommåltidene, om natten og om morgenen. Derfor kan man endrelegemiddeladministrasjonen slik at man oppnår maksimale nivåer i organismen nårpasienten er våken. Man kan også vurdere muligheten for å ta flytendelegemiddelformuleringer, mens det anbefales å unngå legemiddelformuleringer somløses opp og absorberes under tungen (såkalte sublinguale formuleringer). Andrenyttige råd til pasienter med xerostomi er å opplyse dem om hvilke legemidlersom kan knuses, å instruere dem i å fukte mus og svelg med vann før de tarkapsler eller tabletter, og å drikke et glass vann etter inntak av legemidler.

b. Forebygging av xerostomi

I mange tilfeller er det ikke mulig å unngåårsaken til xerostomi, men det er kjent når årsaken til xerostomi oppstår, ogdenne kunnskapen gjør det mulig å iverksette tiltak som er nyttige for åforebygge eller redusere xerostomi. Den typiske situasjonen der dette skjer, erved strålebehandling, spesielt ved strålebehandling av hode- og halskreftpasienter.

Den første muligheten er å bruke legemidlersom bidrar til å forebygge xerostomi. Et legemiddel som ofte brukes til detteformålet, er amifostin. Amifostin fanger opp giftige molekyler, såkalte frieradikaler, som produseres under strålebehandlingen og bidrar til xerostomi vedå skade spyttkjertlene. På grunn av denne oppfangende effekten virker amifostinstrålebeskyttende når det gis under strålebehandling (Brizel DM 2000). Det errapportert at amifostin reduserer hyppigheten og alvorlighetsgraden avxerostomi, men den kliniske fordelen kan være liten, og noen studier har ikkevist at spyttproduksjonen opprettholdes under strålebehandling (Jellema AB2006). Dessuten kan systemisk administrering av amifostin være ledsaget avubehagelige bivirkninger som hypotensjon, kvalme og oppkast (Lee MG 2019). Nåramifostin administreres subkutant, ser det ut til å være bedre tolerert, menogså mindre effektivt enn etter intravenøs injeksjon (Bardet E 2011).

Tempol, et stabilt nitroksid, er også en fellerav frie radikaler som i studier på mus har vist seg å beskytte spyttkjertlermot strålebehandlingsskader uten å ha en tilsvarende beskyttende effekt påtumorvev (Vitolo JM 2004, Cotrim AP 2005). På bakgrunn av studiene som erutført på mus, antas det at tempol vil ha færre bivirkninger enn amifostin nårdet brukes på pasienter.

Betankol er et stoff som stimulerermuskarinreseptorene i det parasympatomimetiske nervesystemet. Betankolstimulerer derimot ikke de andre reseptorene i dette nervesystemet, nikotinreseptorene.Betankol har vist seg å være effektivt for å forebyggestrålebehandlingsindusert skade på spyttkjertlene hos hode- oghalskreftpasienter og dermed forhindre xerostomi hos disse pasientene (JaguarGC 2015).

Pilokarpin er et annet legemiddel som virkergjennom en lignende virkningsmekanisme og som også brukes til forebygging avstrålebehandlingsindusert xerostomi. Kliniske studier har imidlertid gittmotstridende resultater. I noen tilfeller har pilokarpin vist seg å forbedrespyttproduksjonen og -mengden og dermed redusere xerostomisymptomene (Valdez IH1993, Licht R 2002, Pimentel MJ 2014), mens det i andre studier ikke bleobservert noen signifikante forskjeller mellom pasienter som ble behandlet medet inaktivt hjelpestoff (såkalt placebo) eller oralt administrert pilokarpin(Scarantino C 2006, Gornitsky M 2004). Uansett, enten det gjelder behandlingeller forebygging av xerostomi, er pilokarpin kontraindisert hos pasienter medukontrollert astma, trangvinkelglaukom eller regnbuehinnebetennelse.

D-limonen er et smakstilsetningsstoff somforbedrer spyttkjertlenes struktur og funksjon etter strålebehandling. Når detgjelder virkningsmekanismen, reduserer d-limonen opphopningen av en annen typestoffer som har toksiske effekter på spyttkjertlene, såkalte aldehyder.D-limonen gjør dette ved å aktivere et enzym som inaktiverer aldehyder, og somkalles aldehyddehydrogenase 3A1 (Saiki JP 2018). På grunn av sin sikkerhet ogbiotilgjengelighet er D-limonen en lovende kandidat for forebygging av stråle-eller medikamentindusert xerostomi, fordi det er svært trygt og lokalisereseffektivt til spyttkjertlene.

I tillegg til disse stoffene har et stortantall stoffer og legemidler som er aktive ved andre sykdommer, blitt testetfor deres potensial til å forebygge strålebehandlingsindusert xerostomi idyremodeller. IGF-1, et protein som har visse likhetstrekk med insulin, visteseg å undertrykke celledød i spyttkjertler som ble utsatt for strålebehandling(Limesand KH 2009), samt å forhindre celledeling i stråleeksponerte mus (MeyerS 2017). I tråd med sistnevnte observasjon forhindret også en kommersielttilgjengelig cyklinavhengig kinasehemmer (Roscovitine) stråleindusert skade påspyttkjertler ved å hindre celledeling (Martin KL 2012). Siden strålebehandlinger skadelig for celler som gjennomgår celledeling, virker det logisk at stoffersom forhindrer celledeling, beskytter disse cellene mot stråleindusert skade.

KGF fremmer replikasjonen av mange typerepitelceller. Det har vist seg å redusere strålebehandlingsindusert xerostomihos mus etter subkutan administrering. Den beskyttende effekten mot xerostomiskyldes sannsynligvis at det induserer replikasjon av spyttkjertlenesstamceller, noe som bidrar til at disse cellene overlever etterstrålebehandling og fremmer dannelsen av differensierte (acinære) celler ispyttkjertlene (Lombaert IM 2008). Wnt/? -catenin-banen er også involvert ireplikasjon og differensiering av stamceller. Aktivering av denne signalveienunder strålebehandling i dyremodeller har vist seg å forhindre skade påspyttkjertlene (Hai B 2012).

bFGF er en annen vekstfaktor som indusererreplikasjon av epitelceller. Lokal tilførsel av bFGF, for eksempel gjennomperkutan administrering, reduserte strålebehandlingsindusert xerostomi,sannsynligvis gjennom beskyttelse av de små karene i spyttkjertlene (Cotrim2007) og/eller ved å forhindre celledød i spyttkjertlene (Avila JL 2009).

En annen metode som har vist seg effektiv forå forebygge strålebehandlingsinduserte skader i dyremodeller, er administreringav botulinumtoksin i spyttkjertlene (Teymoortash A 2009).

Andre eksperimentelle behandlinger forforebygging av xerostomi som har blitt testet de siste årene, er basert på brukav hemmere av ulike signalveier som er aktive i spyttkjertelcellene, foreksempel hemmere av proteinkinase C? PKC? eller tyrosinkinaser. Hemming av PKC?i spyttkjertelen hos mus har vist seg å beskytte kjertelens funksjon vedstrålebehandling (Arany S 2013). Noen tyrosinkinasehemmere som dasatinib ellerimatinib administrert per os samtidig med strålebehandling viste seg også åbevare spyttkjertelfunksjonen hos mus i 5 måneder, undertrykkestrålebehandlingsindusert celledød og muliggjøre regenerering av spyttkjertlene(Wie SM 2017).

a. Minimere konsekvensene av xerostomi.

Hvis det ikke er mulig å unngå årsakene tilxerostomi eller forebygge medikamentell eller strålebehandlingsindusertxerostomi, kan man forsøke å minimere konsekvensene av xerostomi uten bruk avmedikamenter eller andre farmakologisk aktive stoffer. Disse tilnærmingene kanogså integrere og støtte medikamentell behandling for å oppnå et optimaltbehandlingsresultat.

Legen bør derfor oppmuntre pasienter som liderav xerostomi til å spille en aktiv rolle i håndteringen av sykdommen og denskonsekvenser. Pasienten bør foreta en daglig undersøkelse av munnen for å seetter røde eller hvite flekker, sår, tannråte eller karies. Alle slike funn børrapporteres til lege eller tannlege. Uavhengig av disse funnene bør pasienteneutføre tannbehandling regelmessig. Dette for å fjerne eventuelle plakk,behandle tannkjøttbetennelse, infeksjoner eller karies. I tillegg børpasientene pusse tenner og bruke tanntråd regelmessig, rense tennene to gangerdaglig og bruke fluorskylling daglig. Skyllene bør holdes i munnen i minst ettminutt, mens flouridgeler kan påføres med en tannbørste og bli sittende i noenminutter. Deretter skal det ikke inntas mat eller drikke på minst 30 minutter.Klorheksidinskyllinger kan også brukes fordi de reduserer antall bakterier imunnen og dermed forebygger karies. Selv om klorheksidin er svært diffust, hardet noen bivirkninger, blant annet gulfarging av tannoverflaten, noe som kanoppleves som uakseptabelt for noen pasienter.

På den annen side bør pasienter anbefales åikke bruke produkter som inneholder natriumlaurylsulfat på grunn av deresmulige bidrag til dannelsen av sår.

Pasientene bør også rådes til ikke å brukeproteser mens de sover, og protesene bør holdes rene over natten ved å leggedem i en natriumhypoklorittløsning, mens metallproteser bør legges i bløt iklorheksidin. Pasienter med xerostomi bør også unngå sukkerholdig eller sur matfordi de er mer utsatt for karies. Irriterende mat (f.eks. tørr, krydret,veldig varm eller veldig kald) bør også unngås. Pasientene bør også anbefales åslutte med tobakk og alkohol. Dette gjør det mulig å minimere risikoen forkaries.

For å lindre xerostomisymptomene kan man brukesmøremidler eller glyserinpinner på leppene og under protesene for å lindresymptomer som uttørking, sårhet og slimhinneskader. En kaldluftfukter kan værespesielt nyttig for pasienter som puster gjennom munnen og har de verstesymptomene om natten. Enkelte matvarer, som gulrøtter og selleri, kan også værenyttige for pasienter med restspyttkjertelfunksjon. Tilsetningsstoffer som gjørmaten mer smakfull, for eksempel smaksforsterkere, kan anbefales til pasientersom klager over at maten smaker ubehagelig.

a. Stimulerer spyttsekresjon.

Som allerede nevnt er noen av legemidleneeller stoffene som brukes til dette formålet, de samme som brukes til åforebygge xerostomi. Et legemiddel som ofte brukes til dette formålet, erpilokarpin. Pilokarpin stimulerer spyttkjertler med redusert, men fortsattmålbar funksjonalitet gjennom stimulering av muskarinreseptorer i detparasympatiske nervesystemet. Pilokarpin er indisert for behandling avxerostomi hos pasienter med Sjögrens syndrom (Cifuentes M 2018) eller etterstrålebehandling av hode- og halskreft. For sistnevnte indikasjon kan detbrukes enten for å forebygge strålebehandlingsindusert xerostomi eller for åbehandle strålebehandlingsindusert xerostomi. I det første tilfellet gis detunder strålebehandlingen, i det andre tilfellet etter avsluttetstrålebehandling. Flere studier har undersøkt bruken av pilokarpin tilbehandling av strålebehandlingsindusert xerostomi (se under 3b for kliniskestudier om bruk av pilokarpin til forebygging av xerostomi). Resultatene avdisse studiene har vist noen gunstige effekter av pilokarpin (Johnson JT 1993,LeVeque FG 1993, Rieke JW 1995). De beste resultatene ble observert nårbehandlingen fortsatte i minst 8 uker med doser på 5,0 mg tre ganger daglig. Endose på 10 mg tre ganger daglig ble funnet å gi ytterligere fordeler hos noen pasienter.Det bør imidlertid bemerkes at noen studier har rapportert manglendekorrelasjon mellom bedring av xerostomi og økt spyttproduksjon etterstrålebehandling, og at xerostomien bedret seg uten at spyttproduksjonen fra deviktigste spyttkjertlene samtidig økte (Johnson JT 1993, Hamlar DD 1996). Enmulig forklaring på denne uoverensstemmelsen kan ligge i at stimulering av noenmindre spyttkjertler kan være årsaken til bedringen av xerostomien. Dissekjertlene har større evne til å restituere seg etter strålebehandling enn destore spyttkjertlene, som parotis (Niedermeier W 1998). De mindrespyttkjertlene bidrar faktisk bare med 10 % av det totale spyttvolumet, men haren viktig rolle i smøringen av munnslimhinnen. Når pilokarpin administreres ide dosene som er angitt ovenfor, kan det oppstå noen bivirkninger. Disseinkluderer svetting, hodepine, økt urinhyppighet, vasodilatasjon, svimmelhet,tåreflod og kvalme (Jacobs CD 1996, Chitapanarux I 2008). I de fleste tilfellermå pilokarpin tas livslangt siden de gunstige effektene, så vel sombivirkningene, forsvinner så snart behandlingen avsluttes (Johnson JT 1993,LeVeque FG 1993). Uansett synes 6 til 12 ukers daglig behandling med pilokarpinå være et minimum for å oppnå en bedring av xerostomisymptomene.

Cevimelin er et annet stoff som brukes tilbehandling av xerostomi. Det virker gjennom en lignende virkningsmekanisme sompilokapin, siden det stimulerer muskarinreseptorene i det parasympatiskenervesystemet. Det øker dermed sekresjonen fra kjertlene som uttrykker dissereseptorene, inkludert spyttkjertlene, og øker dermed produksjonen ogsekresjonen av spytt. Cevimelin absorberes raskt fra mage-tarmkanalen etteroral administrering og når de høyeste blodkonsentrasjonene etter ca. 90minutter. Virkningsvarigheten er ukjent. Noen kliniske undersøkelser harbekreftet at det lindrer xerostomisymptomer mer effektivt enn placebo, medbivirkninger som i hovedsak er de samme som for pilokarpin (Chambers MS 2007).En klinisk studie har også undersøkt hvilken av de to substansene pilokarpin ogcevimelin, som virker gjennom svært like virkningsmekanismer, som er mesteffektiv, eller om begge har tilsvarende effekt (Brimhall J 2013). I denneundersøkelsen fant man at pilokarpin hadde litt, men ikke statistisk signifikantbedre effekt når det gjaldt å øke spyttproduksjonen og -sekresjonen hospasienter med xerostomi.

Anetoltrition er et annet stoff som stimulererdet parasympatiske nervesystemet og dermed spyttsekresjonen fra spyttkjertlene.Mekanismen er litt annerledes enn for pilokapin og cevimelin fordianetoltrition fører til frigjøring av en mediator, acetylkolin, som er detstoffet som faktisk stimulerer spyttkjertlene. Slutteffekten er imidlertidganske lik effekten av pilokarpin og cevimelin. Anetoltrition brukes ellers tilen annen klinisk indikasjon, nemlig stimulering av gallesekresjonen. Når detgjelder effekten ved xerostomi, er resultatene fra kliniske studier, særlig desom er utført på pasienter med Sjögrens syndrom, motstridende (Hamada T 1999).Bivirkningene består i gastrointestinale forstyrrelser og flatulens. Detadministreres vanligvis i doser på 75 mg tre ganger daglig.

Yohimbin er et annet stoff som stimulererspyttproduksjonen og -sekresjonen gjennom en virkningsmekanisme som ligner påde foregående stoffene (Bagheri H 1992). I dette tilfellet oppnås økningen ispyttproduksjon og sekresjon ved å hemme reseptorer (såkalte? 2-adrenergereseptorer) som har en negativ effekt på spyttproduksjonen. I dette tilfelletdreier det seg altså ikke om direkte stimulering, men om hemming av en negativeffekt. I en sammenlignende klinisk studie utført på ti pasienter induserteyohimbin en økning i spyttproduksjonen som var mer markant enn medanetoltrition (Bagheri H 1997).

Humant interferon-? (IFN-? ) vurderes også forbehandling av xerostomi som følge av spyttkjertelskade hos pasienter medSjögrens syndrom. Lavdose sugetabletter med IFN-? undersøkes i kliniske studierpå disse pasientene. I en studie økte IFN-? gitt med 150 internasjonale enhetertre ganger daglig i 12 uker spyttstrømmen betydelig mer enn en inaktivforbindelse (Ship JA 1999).

Akupunktur er en ikke-farmakologisk metode somhevdes å stimulere spyttkjertlenes restkapasitet til å produsere spytt, ogdermed øke spyttstrømmen og bedre xerostomi (Blom M 2000, Jonston PA 2001). Ien studie viste det seg at akupunktur ved gjentatte behandlinger ga effekt iopptil 3 år (Blom M 2000). Stimulering av nervesystemet som innervererspyttkjertlene, ser ut til å ligge til grunn for akupunkturens gunstige effekt påspyttstrømmen (Deng G 2008). Effekten av akupunktur er imidlertid omstridt.Mens noen studier tyder på at effekten av akupunktur ligner effekten avpilokarpin (Bloom M 2000), tyder andre studier på at behandlingsprotokollene ersvært ulike, noe som gjør det vanskelig å vurdere effekten (Assy Z 2018). Engjennomgang av alle kontrollerte studier som er utført frem til datoen forutarbeidelsen av artikkelen, konkluderte med at dokumentasjonen til fordel forakupunktur som en metode for å forbedre xerostomi fortsatt er utilstrekkeligfor å kunne trekke endelige konklusjoner (Furness S 2013).

Elektrostimulering er en annenikke-farmakologisk metode som har blitt brukt for å stimulere spyttstrømmen.Både ekstraoral og intraoral elektrostimulering har blitt testet. Vedekstraoral stimulering plasseres et apparat på huden over de storespyttkjertlene (parotis). Ved intraoral stimulering brukes apparater som avgirelektrisk strøm for å stimulere nevronene som innerverer kjertlene. I beggetilfeller er det rapportert noen positive resultater (Vijayan A 2014, StrietzelFP 2011), men det er behov for flere studier før man kan trekke endeligekonklusjoner (Alajbeg I 2012, Furness 2013).

c. Spytterstatninger.

Spytterstatninger tar sikte på å erstatte detnormale spyttet. På grunn av spyttets komplekse sammensetning (se avsnitt 1) erdet imidlertid klart at ingen av de kommersielt tilgjengeligespytterstatningene virkelig kan erstatte normalt spytt. Hovedoppgaven tilspytterstatninger er uansett å fukte og smøre munnen. Det finnes et bredtutvalg av kommersielt tilgjengelige produkter i en rekke forskjelligeformuleringer som kommersialiseres for dette formålet. Disse produktene ertilgjengelige i form av fuktighetsgivende geler, munnskyllevann eller sprayer.De er basert på en rekke ulike stoffer som karboksymetylcellulose,hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, animalsk mucin,polyglyserylmetakrylat, polyetylenoksid, aloe vera, linfrøekstrakt osv. Det serut til å være vanskelig å tildele ett av disse stoffene en overlegenhet iforhold til andre (Momm F 2005), selv om noen studier har antydet atmucinbaserte produkter har visse fordeler i forhold til andre substitutter(Duxbury AJ 1989, Jellema AP 2001).

En mulighet som vurderes for å få dagensspytterstatninger til å ligne mer på normalt spytt, er å tilsetteantimikrobielle peptider, for eksempel avledet fra histatiner, soppdrependeproteiner som normalt finnes i spyttkjertlene (Ruissen AL 2002).

Ved bruk av spytterstatning bør pasienten væreoppmerksom på at disse produktene gir relativt kortvarig lindring, og atpasienter kan foretrekke hyppig bruk av vann for å oppleve symptomatisk bedring(Epstein JB 1992). I tillegg er det også individuelt hva man foretrekkerfremfor en spytterstatning. Av disse grunnene bør pasientene oppfordres til åteste flere spytterstatninger og velge og fortsette med den de føler gir mestlindring (Skrinjar 2015).

Generelt anbefales det å følge følgende reglernår det gjelder pasienter som trenger spytterstatning:

- Ved lett xerostomi bør pasienten informeresom at han/hun har lite lindring å forvente av spytterstatning (Regelink G1998).

- Ved moderat xerostomi kan følgendefremgangsmåte benyttes: å ta spytterstatninger med relativt lavviskoelastisitet (f.eks. karboksymetylcellulose-, mucinbaserte etc.) og leggetil en gel om natten eller i andre perioder med alvorlig tørrhet (Regelink G1998).

- Ved alvorlig xerostomi kan man bruke en gelom natten og om dagen ved lav aktivitet, og tilsette en spytterstatning somligner mer på naturlig spytt (f.eks. mindre tyktflytende produkter basert påpolyakrylsyre, mucin, allanotin, aloe vera osv.) ved mer intens fysiskaktivitet (Regelink G 1998).

6. Salifluss®, et nytt produkt for behandling av mild til moderatxerostomi.

De aktive ingrediensene i Salifluss®. Behandling av xerostomi erfortsatt et udekket medisinsk behov, fordi de fleste av dagens metoder entenhar tvilsom effekt eller er beheftet med ubehagelige bivirkninger. Salifluss®er et nytt produkt til bruk hos xerostomipasienter som har en restkapasitet tilå produsere og frigjøre spytt fra spyttkjertlene. Salifluss® består av to hovedingredienser. Den første er karnosin, etmolekyl som normalt finnes i menneskekroppen og som har antiinflammatoriske,antioksidante og antimikrobielle effekter. Den andre er Karkadé, som lenge harvært brukt som smakstilsetning og urtemedisin, og hvis hovedbestanddeler erorganiske syrer. Karkadé har antibakterielle, antioksidante,antiinflammatoriske, nefro- og leverbeskyttende og andre gunstige effekter.

Den farmasøytiske formen av Salifluss®. Salifluss®, er utformetsom en slimhinnetablett som fester seg på innsiden av kinnene eller ganen for ågi en langvarig virkning. Mucoadhesive tabletter er en legemiddelform somtolereres godt, er enkel å bruke og lite invasiv. Det anbefales å ikke bruketabletten når du drikker, i nærheten av måltidene eller under søvn.

Kliniske studier med Salifluss®. Det er hittil utført to kliniskestudier med Salifluss® på pasienter med strålebehandlingsindusert xerostomi. Ibegge studiene viste det seg at Salifluss® stimulerer spyttsekresjon og økerpH-verdien i spyttet eller reduserer pH-verdien sammenlignet med pasienter somble behandlet med et kontrollpreparat.

Konklusjoner. Samlet sett gjør disse resultatene Salifluss® til etav de få produktene for behandling av xerostomi der det nå foreliggervitenskapelig dokumentasjon på effekt fra kliniske studier. Salifluss® kan bliet effektivt produkt for behandling av pasienter med xerostomi og relaterte komplikasjoner.Det kan også være nyttig for å forebygge bakterievekst, plakkdannelse ogdentale erosjoner.

‍

a. De aktive ingrediensene i Salifluss®

Som det fremgår av de ulike tilnærmingene somer diskutert i de foregående avsnittene, er behandlingen av xerostomi fortsattikke optimal og representerer fortsatt et udekket medisinsk behov. De flestemetodene og legemidlene som har blitt diskutert, har enten tvilsom effekt ellerer beheftet med bivirkninger som kan avskrekke pasienter fra å følge dennebehandlingen over lengre tid. For i det minste delvis å imøtekomme dissebehovene er det utviklet et nytt produkt, Salifluss®, som er beregnet påxerostomipasienter som har en restkapasitet til å produsere og frigjøre spyttfra kjertlene.

Salifluss® er et kosttilskudd som hovedsakelig består av to ingredienser: karnosin og tørkede kalker av Hybiscus sabdariffa(Karkadé). Karnosin er et molekyl som normalt finnes i menneskekroppen, særligi muskler og hjerne. Det er et dipeptid, dvs. at det består av to aminosyrersom er koblet sammen. Karnosin har antiinflammatoriske og antioksidanteffekter(Boldyrev AA 2013). Karnosin er også et endogent buffermiddel, dvs. at det er istand til å holde pH-verdien på det fysiologiske nivået, rundt pH 7,0. (KivelaJ 1999, Vistoli G 2020). Dette tyder på at karnosin kan hemme reduksjonen avpH-verdien i spyttet som ofte observeres hos pasienter med xerostomi. Flerestudier tyder dessuten på at karnosin kan kontrollere sammensetningen av denorale mikrofloraen ved å redusere adhesjonen av skadelige bakterier som S.mutans til munnslimhinnen. Dette skjer uten å skade biofilmens integritet, somer et viktig element for bevaring av oral helse (SONO ANDATO A VEDERE INLETTERAURA. IL BIOFILM VIENE PRODOTTO DA MICROOGRANISMSI ED HA UN EFFETONEGATIVE. SICURI CHE QUANTO SCRITTO VADA BENE?). I tillegg kan karnosinets evnetil å holde pH-verdien nær det fysiologiske nivået begrense spredningen avsykdomsfremkallende bakterier som trenger sur pH for optimal replikasjon.

De tørkede kalkene fra Karkadè hartradisjonelt blitt brukt som mat, i urtedrikker, i varme og kalde drikker, somsmaksstoff i næringsmiddelindustrien og som urtemedisin. Hovedbestanddelene iKarkadè er organiske syrer (inkludert sitronsyre, hydroksycitronsyre,hibiskussyre, eplesyre og vinsyre som hovedbestanddeler, samt oksalsyre ogaskorbinsyre), antocyaner, polysakkarider og flavonoider. Karkadè er trygt oghar lenge vært brukt for sine antibakterielle, antioksidante,antiinflammatoriske, nefro- og leverbeskyttende, nyre-/diuretiske effekter,effekter på lipidmetabolismen (anti-kolesterol), antidiabetiske ogantihypertensive effekter, blant annet (Da Costa-Rocha I 2014). Karkadé er inkluderti Salifluss® på grunn av sine antioksidante, antimikrobielle ogantiinflammatoriske egenskaper.

Karkadés antioksidantaktivitet skyldestilstedeværelsen av en rekke stoffer som er kjent for å haantioksidantaktivitet: askorbinsyre (dvs. vitamin C), fenolsyrer, antocyaninerog flavonoider. De antimikrobielle aktivitetene skyldes tilstedeværelsen avulike komponenter, som protocatechusyre, som er effektive mot S. mutans ogandre kariogene bakterier i munnhulen. De betennelsesdempende effektene skyldespolyfenolbestanddelenes evne til å hemme cyklooksygenase-2 (COX-2), et enzymsom fører til dannelse av stoffer (prostaglandiner) som er viktige formidlereav betennelsesreaksjoner.

‍

b. Den farmasøytiske formen av Salifluss®.

Salifluss® er utformet som en slimhinneklebendetablett som fester seg på innsiden av kinnene eller ganen for å forlengevirketiden. Det ble besluttet å formulere Salifluss® som tabletter fordi de mervanlige formene som spray eller gel ofte forbindes med en oppfatning av atproduktet er ineffektivt. Dette er faktisk de farmasøytiske formene til defleste av de markedsførte produktene i samme klasse, og de har generelt settbegrenset effekt når det gjelder å gi pasienten lindring. På den annen sideanses tablettformen som en nyhet for pasienten, og det er mer sannsynlig at denvil oppfylle pasientens forventninger. Dessuten er bruken av enslimhinnetablett en velkjent legemiddelform som tolereres godt, er enkel åbruke og lite invasiv. Pasienten kan raskt legge tabletten i munnen og la den festeseg til munnslimhinnen ved å trykke med tungen. Når tabletten har festet segtil munnslimhinnen, forstyrrer den ikke de daglige aktivitetene, og det ermulig å fortsette å snakke uten problemer. Det anbefales bare å ikke bruketabletten når du drikker, i nærheten av måltidene eller under søvn.

‍

c. Kliniske studier med Salifluss®.

Salifluss® er nå undersøkt i to kliniskestudier. Den første studien var en kontrollert studie som inkluderte 60pasienter med xerostomi (RTOG/EORTC-grad 1-2). Pasientene ble tilfeldig fordelttil å få kontrolltabletter uten virkestoff (placebo) eller Salifluss®-tablettertre ganger daglig etter måltidene i seks påfølgende dager (Levrini L 2020). Etspørreskjema ble brukt til å evaluere symptomer på munntørrhet før og 6 dager etterbruk av placebo eller Salifluss®. Spyttstrømmen, både ustimulert og stimulert,samt pH ble målt før og etter behandlingene. Resultatene viste at 6 dagersbehandling med Salifluss® førte til en signifikant økning i spyttets pH (fra6,2 til 6,4), mens kontrollbehandlingen ikke endret pH-verdien. Salifluss®induserte også en signifikant økning i spyttets pH etter stimulering (fra 6,3til 6,6). Også her var kontrollbehandlingen ineffektiv når det gjaldt å økepH-verdien i spyttet etter stimulering. I tillegg økte Salifluss®-behandling i6 dager den ustimulerte spyttproduksjonen med 56 %. Også i dette tilfelletførte kontrollbehandlingen til en økning, om enn lavere enn Salifluss® (19 %),og dette skyldtes sannsynligvis mekanisk stimulering. Salifluss® økte også denstimulerte spyttproduksjonen med 27 %, mens placebo var ineffektivt i dettetilfellet.

En nyere klinisk studie ble utført påpasienter som hadde blitt behandlet med strålebehandling med eller utenkjemoterapi for hode- og halskreft (REFERENCE). Studien ble utført på 30pasienter, og 4 av disse pasientene falt fra i løpet av studieperioden. Hosdisse pasientene stimulerte Salifluss® salivasjonen og reduserte pH-fallet somble observert i en kontrollgruppe (placebo). Ingen alvorlige uønskede hendelsereller bivirkninger ble observert.

Samlet sett gjør disse resultatene Salifluss®til et av de aller første effektive produktene for behandling av xerostomi somikke virker gjennom reseptorer som uttrykkes på spyttkjertelcellene, og hvordet nå foreligger vitenskapelig dokumentasjon på effekt fra kliniske studier.Salifluss® kan bli et effektivt produkt for behandling av pasienter som liderav xerostomi og relaterte komplikasjoner.

Salifluss® kan også være nyttig for åforebygge skader som skyldes at spyttets evne til å fungere som buffer erredusert, noe som fører til bakterievekst, plakkdannelse og tennerosjon.

‍

d. Fremtidig utvikling av Salifluss®.

I fremtiden er det planlagt å utvikle ogmarkedsføre en gelformulering (PRIMA SI DICE CHE VIENE PERCEPITA NEGATIVAMENTE)av Salifluss® som skal brukes om morgenen, umiddelbart etter oppvåkning, nårmunnen er som tørrest, og gelformuleringen vil gi pasienten rask lindring.Gelformuleringen og en tilsvarende vandig formulering er også beregnet påpasienter som har så sterkt nedsatt salivasjon at det ikke er mulig å løse oppSalifluss®-tabletten raskt. Disse nye formuleringene vil gi umiddelbartilgjengelighet av karnosin selv om det ikke finnes spytt til å løse opptabletten, og vil sørge for langvarig retensjon i munnhulen takket væretilstedeværelsen av slimhinneheftende polysakkarider.

Salifluss®s evne til å øke spyttproduksjonenog -flyten og til å opprettholde pH-verdien på fysiologiske nivåer, sammen medfraværet av uønskede bivirkninger hos pasientene, gjør det mulig å utvikleSalifluss® for oral helse også hos ikke-xerostomiske pasienter. En slik brukskal forhindre dannelse av bakterieplakk, karies og dentale erosjoner.Salifluss® forventes å være spesielt nyttig for pasienter med dårlig ånde, entilstand der et produkt basert på karnosin vil forbedre spyttproduksjonen og-flyten samt redusere spredningen av sykdomsfremkallende bakterier.

‍

e. Salifluss® doseringsform og dosering.

Salifluss® er en 400 mg rund slimhinneadhesivtablett med glatt overflate. Den maksimale

diameter er 13 mm og maksimal tykkelse er 4mm. Oppløsningstiden for tabletten er ca. 2 timer. Det anbefales inntak avminst tre tabletter per dag (etter måltider).

‍

g. Referanser.

Alajbeg I, Falcao DP, Tran SD, et al.Intraoral elektrostimulator for lindring av xerostomi: en langvarig,multisenter, åpen, ukontrollert, klinisk studie. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;113(6):773-781.

Anil S,Vellappally S, Hashem M, Preethanath RS, Patil S, Samaranayake LP. Xerostomihos geriatriske pasienter: et voksende globalt problem. J Investig Clin Dent.2016;7(1):5-12. doi: 10.1111/jicd.12120.

Arany S,Benoit DS, Dewhurst S, Ovitt CE. Nanopartikkelmediertgene silencing gir radiobeskyttelse av spyttkjertler in vivo. Mol Ther.2013;21(6):1182–1194.

Assy Z, Brand HS. En systematisk gjennomgangav effekten av akupunktur på xerostomi og hyposalivasjon. BMC Complement AlternMed. 2018;18(1):57.

Avila JL, Grundmann O, Burd R, Limesand KH.Stråleindusert dysfunksjon i spyttkjertlene skyldes p53-avhengig apoptose. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2009;73(2):523-529.

Bagheri H,Schmitt L, Berlan M, Montastruc JL. Effekten av 3ukers behandling med yohimbin på spyttsekresjonen hos friske frivillige og hosdeprimerte pasienter som behandles med trisykliske antidepressiva. Br J Clin Pharmacol. 1992;34(6):555-8.doi: 10.1111/j.1365-2125.1992.tb05661.x.

Bagheri H,Schmitt L, Berlan M, Montastruc JL. En sammenlignendestudie av effekten av yohimbin og anetoltrithion på spyttsekresjon hosdeprimerte pasienter som behandles med psykofarmaka. Eur J Clin Pharmacol. 1997;52(5):339-42. doi:10.1007/s002280050298.

Bardet E, MartinL, Calais G, et al. Subkutan sammenlignet med intravenøsadministrering av amifostin hos pasienter med hode- og halskreft som fårstrålebehandling: endelige resultater fra den randomiserte fase III-studienGORTEC2000-02. J Clin Oncol.2011;29(2):127-133.

Baum BJ,Alevizos I, Zheng C, et al. Early responses to adenoviral-mediated transfer ofthe aquaporin-1 cDNA for radiation-induced salivary hypofunction. ProcNatl Acad Sci USA. 2012;109(47):19403–19407.

Blom M, Lundeberg T. Langtidsoppfølging avpasienter behandlet med akupunktur mot xerostomi og betydningen avtilleggsbehandling. Oral Dis.2000;6(1):15-24.

Boldyrev AA,Aldini G, Derave W. "Physiology and pathophysiology of carnosine",Physiological Reviews, 2013; 93, 4:1803-1845.

Brimhall J, Jhaveri MA, Yepes JF. Effekten avcevimelin vs. pilokarpin på salivasekresjon: en pilotstudie. Spec Care Dentist.2013;33(3):123-7. doi: 10.1111/scd.12010.

Brizel DM, Wasserman TH, Henke M, et al.Randomisert fase III-studie av amifostin som strålebeskyttelse ved hode- oghalskreft. J Clin Oncol. 2000;18(19):3339–3345.

Carubbi F, Alunno A, Gerli R, Giacomelli R.Histopatologi av spyttkjertler. Reumatismo. 2018;70(3):146-154. doi:10.4081/reumatismo.2018.1053.

Chambers MS, Posner M, Jones CU, Biel MA,Hodge KM, Vitti R, Armstrong I, Yen C, Weber RS. Cevimeline for behandling avxerostomi etter strålebehandling hos pasienter med hode- og halskreft. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul15;68(4):1102-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.01.019.

ChitapanaruxI, Kamnerdsupaphon P, Tharavichitkul E, et al. Effektenav oralt pilokarpin på xerostomi etter bestråling hos pasienter med hode- oghalskreft: en enkeltsentrert, enkeltblindet klinisk studie. J Med Assoc Thai. 2008;91(9):1410–1415.

Cifuentes M,Del Barrio-Díaz P, Vera-Kellet C. Pilocarpine and artificial saliva for thetreatment of xerostomia and xerophthalmia in Sjögren syndrome: a double-blindrandomized controlled trial. Br J Dermatol. 2018;179(5):1056-1061.doi: 10.1111/bjd.16442.

Coppes RP, Stokman MA. Stamceller og reparasjonav strålingsinduserte skader på spyttkjertlene. Oral Dis. 2011;17(2):143-153.

Cotrim AP, Sowers AL, Lodde BM, et al.Kinetikken til tempol for forebygging av xerostomi etter hode- oghalsbestråling i en musemodell. Clin Cancer Res. 2005;11(20):7564-7568.spyttstimulerendemidler.

Da-Costa-Rocha I, Bonnlaender B, Sievers H, etal. "Hibiscussabdariffa L. - a phytochemical and pharmacological review", FoodChemistry, 2014; 165:424-443.

Dawes C,Pedersen AM, Villa A, et al. The functions of human saliva: a review sponsoredby the World Workshop on Oral Medicine VI. Arch Oral Biol. 2015;60(6):863-874.

Delli K,Spijkervet FK, Kroese FG, Bootsma H, Vissink A. Xerostomi. MonogrOral Sci. 2014;24:109-25. doi: 10.1159/000358792.

Delporte C, O'Connell BC, He X, et al. Øktvæskesekresjon etter adenoviral overføring av aquaporin-1 cDNA til bestråltespyttkjertler hos rotter. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(7):3268–3273.

Deng G, HouBL, Holodny AI, Cassileth BR. Endringer i funksjonell magnetiskresonansavbildning (fMRI) og spyttproduksjon i forbindelse med akupunktur vedakupunkturpunkt LI-2: en randomisert kontrollert studie. BMC Complement AlternMed. 2008;8:37.

Duxbury AJ, Thakker NS, Wastell DG. Endobbeltblind cross-over-studie av et mucinholdig kunstig spytt. Br Dent J.1989;166(4):115-120.

Epstein JB, Stevenson-Moore P. En klinisksammenlignende studie av spytterstatninger ved stråleindusertspyttkjertelhypofunksjon. Spec Care Dentist. 1992;12(1):21-23.

Furness S,Bryan G, McMillan R, Worthington HV. Intervensjonerfor behandling av munntørrhet: ikke-farmakologiske intervensjoner. CochraneDatabase Syst Rev. 2013;(9):CD009603.

Gornitsky M, Shenouda G, Sultanem K, et al.Dobbeltblind randomisert, placebokontrollert studie av pilokarpin for å reddespyttkjertelfunksjonen under strålebehandling av pasienter med hode- oghalskreft. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;98(1):45-52.

Gronhoj C, Jensen DH, Vester-Glowinski P, etal. Safety and Efficacy ofMesenchymal Stem Cells for Radiation-Induced Xerostomia: a randomized,placebo-controlled phase 1/2 trial (MESRIX). Int JRadiat Oncol Biol Phys. 2018;101(3):581-592.

Hai B, Yang Z, Shangguan L, Zhao Y, Boyer A,Liu F. Samtidig forbigående aktivering av Wnt/beta-catenin-banen forebyggerstråleskader på spyttkjertler. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012;83(1):e109-e116.

Hamada T, Nakane T, Kimura T, Arisawa K,Yoneda K, Yamamoto T, Osaki T. Behandling av xerostomi med detgallesekresjonsstimulerende legemidlet anetoltrithion: en klinisk studie. Am JMed Sci. 1999;318(3):146-51. doi: 10.1097/00000441-199909000-00009.

Hamlar DD, Schuller DE, Gahbauer RA, et al.Bestemmelse av effekten av topisk oral pilokarpin mot xerostomi etterstrålebehandling hos pasienter med hode- og halskarsinom. Laryngoscope. 1996;106(8):972-976.

Hill G, HeadonD, Harris ZI, Huttner K, Limesand KH. Farmakologiskaktivering av EDA/EDAR-signalveien gjenoppretter spyttkjertelfunksjonen etterstrålingsindusert skade. PLoS One. 2014;9(11):e112840.

Jacobs CD, van der Pas M. En multisentervedlikeholdsstudie av orale pilokarpintabletter mot stråleindusert xerostomi.Oncology (Williston Park). 1996;10(suppl 3):16-20.

Jaguar GC, Lima EN, Kowalski LP, et al.Dobbeltblind randomisert prospektiv studie av betanekol for å forebyggestråleindusert spyttkjerteldysfunksjon hos pasienter med hode- og halskreft.Radiother Oncol. 2015;115(2):253-256.

Jellema AP, Slotman BJ, Muller MJ, et al.Strålebehandling alene, versus strålebehandling med amifostin 3 gangerukentlig, versus strålebehandling med amifostin 5 ganger ukentlig: enprospektiv randomisert studie av plateepitelkreft i hode og hals. Cancer.2006;107(3):544-553.

Jellema AP, Langendijk H, Bergenhenegouwen L,et al. Effekten av Xialine hos pasienter med xerostomi som følge av strålebehandlingfor hode- og halskreft: en pilotstudie. Radiother Oncol. 2001;59(2):157-160.

Jensen SB,Vissink A, Limesand KH, Reyland ME. Salivary gland hypofunction and xerostomiain head and neck radiation patients. J Natl Cancer Inst Monogr. 2019;2019(53):lgz016.doi: 10.1093/jncimonographs/lgz016.

Jensen SB,Pedersen AML, Vissink A, et al. A systematic review of salivary glandhypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: prevalence, severityand impact on quality of life. Support Care Cancer. 2010;18(8):1039–1060.

Johnson JT,Ferretti GA, Nethery WJ, Valdez IH, Fox PC, Ng D, Muscoplat CC, Gallagher SC. Oraltpilokarpin mot xerostomi etter bestråling hos pasienter med hode- og halskreft.N Engl J Med. 1993;329(6):390-5. doi: 10.1056/NEJM199308053290603.

Klein Hesselink EN, Brouwers AH, de Jong JR,et al. Effekter av radiojodbehandling på spyttkjertelfunksjonen hos pasientermed differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom: en prospektiv studie. J Nucl Med.2016;57(11):1685–1691.

Lee MG, Freeman AR, Roos DE, Milner AD, BorgMF. Randomisert dobbeltblind studie av amifostin versus placebo forstråleindusert xerostomi hos pasienter med hode- og halskreft. J Med Imaging Radiat Oncol.2019;63(1):142-150.

LeVeque FG,Montgomery M, Potter D, Zimmer MB, Rieke JW, Steiger BW, Gallagher SC,Muscoplat CC. En multisenter, randomisert, dobbeltblind,placebokontrollert, dose-titreringsstudie av oral pilokarpin for behandling avstråleindusert xerostomi hos pasienter med hode- og halskreft. J Clin Oncol. 1993;11(6):1124-31. doi:10.1200/JCO.1993.11.6.1124.

Levrini L,Azzi L, Bossi S. The Efficacy of a Dietary Supplement with Carnosine andHibiscus Sabdariffa L. (Salifluss® ) in Patients with Xerostomia: a Randomized,Placebo-Controlled, Double-Blind Trial. Clin Ter 2020;171(4):e295-301. doi:10.7417/CT.2020.2231.

Licht R,Kampinga HH, Coppes RP. Spyttkjertelbesparende profylaktiskpilokarpinbehandling har ingen effekt på tumorvekst etter bestråling. RadiatRes. 2002;157(5):596-598.

Limesand KH, Said S, Anderson SM. IGF-1undertrykker strålingsindusert dysfunksjon i spyttkjertlene. PLoS One.2009;4(3):e4663.

Lombaert IM, Brunsting JF, Wierenga PK,Kampinga HH, de Haan G, Coppes RP. Keratinocyttvekstfaktor forebyggerstråleskader på spyttkjertler ved å utvide stam- og stamcellepoolen. StemCells. 2008;26(10):2595–2601.

Martin KL, Hill GA, Klein RR, Arnett DG, BurdR, Limesand KH. Forebygging av strålingsindusert spyttkjerteldysfunksjon vedhjelp av en CDK-hemmer i en musemodell. PLoS One. 2012;7(12):e51363.

Memtsa PT,Tolia M, Tzitzikas I, et al. Assessment of xerostomia and its impact on qualityof life in head and neck cancer patients undergoing radiation therapy.Molecular and Clinical Oncology, 2017; 6, 5:789-793.

Meyer S,Chibly AM, Burd R, Limesand KH. Insulinlignendevekstfaktor-1-mediert DNA-reparasjon i bestrålte spyttkjertler ersirtuin-1-avhengig. J Dent Res. 2017;96(2):225-232.

Morgan-Bathke M, Harris ZI, Arnett DG, et al.Rapalogue, CCI-779, forbedrer spyttkjertelfunksjonen etter stråling. PLoS One.2014;9(12):e113183.

Momm F, Volegova-Neher NJ, Schulte-Monting J,Guttenberger R. Ulike spytterstatninger for behandling av xerostomi etterstrålebehandling. Strahlenther Onkol. 2005;181(4):231-236.

Nanduri LS, Maimets M, Pringle SA, van derZwaag M, van Os RP, Coppes RP. Regenerering av bestrålte spyttkjertler medceller som uttrykker stamcellemarkører. Radiother Oncol. 2011;99(3):367-372.

Niedermeier W,Matthaeus C, Meyer C, Staar S, Müller R-P, Schulze H-J. Stråleinduserthyposalivasjon og behandling med oralt pilokarpin. Oral Surg Oral Med OralPathol Oral Radiol Endod. 1998;86(5):541-549.

Pimentel MJ, Filho MM, Araújo M, Gomes DQ, DACosta LJ. Evaluering av den strålebeskyttende effekten av pilokarpininntak påspyttkjertler. Anticancer Res. 2014;34(4):1993-9.

Pringle S, Maimets M, van der Zwaag M, et al.Humane spyttkjertelstamceller gjenoppretter funksjonelt stråleskadedespyttkjertler. Stamceller. 2016;34(3):640-652.

Regelink G, Vissink A, Reintsema H, Nauta JM.Effekten av en spytterstatning av syntetisk polymer for å redusere orale plagerhos pasienter som lider av bestrålingsindusert xerostomi. Quintessence Int. 1998;29(6):383-388.

Rieke JW,Hafermann MD, Johnson JT, LeVeque FG, Iwamoto R, Steiger BW, Muscoplat C,Gallagher SC. Oral pilocarpine for radiation-induced xerostomia: integratedefficacy and safety results from two prospective randomized clinical trials.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Feb 1;31(3):661-9. doi:10.1016/0360-3016(94)00361-N.

Ruissen AL,Groenink J, Lommerse CH, Van 't Hof W, Veerman EC, Nieuw Amerongen AV. Effekterav karbohydratpolymerer i spytterstatninger på anti-Candida-aktiviteten til ethistatinavledet peptid. Arch Oral Biol. 2002;47(11):749-56. doi: 10.1016/s0003-9969(02)00063-8.

Saiki JP, CaoH, Van Wassenhove LD, et al. Aktivering av aldehyddehydrogenase 3A1forhindrer strålingsindusert xerostomi ved å beskytte spyttstamceller motgiftige aldehyder. Proc Natl AcadSci USA. 2018;115(24):6279–6284.

Scarantino C,LeVeque F, Swann RS, et al. Effekt av pilokarpin understrålebehandling: resultater fra RTOG 97-09, en randomisert fase III-studie påpasienter med hode- og halskreft. J Support Oncol. 2006;4(5):252-258.

Sciubba JJ, Goldenberg D. Orale komplikasjonerved strålebehandling. Lancet Oncol. 2006;7(2):175-183.

Scully C. Legemiddelvirkninger påspyttkjertler: munntørrhet. Oral Diseases, 2003; 9:4:165-176.

Ship JA, FoxPC, Michalek JE, Cummins MJ, Richards AB. Behandling avprimært Sjögrens syndrom med lavdose naturlig humant interferon alfaadministrert via munnslimhinnen: en klinisk fase II-studie. IFN Protocol Study Group. J InterferonCytokine Res. 1999;19(8):943-51. doi: 10.1089/107999099313497.

Sim C, SoongYL, Pang E, et al. "Xerostomia, salivary characteristics and gland volumesfollowing intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: atwo-year follow up", Australian Dental Journal, 2018; 63, 2:217-223.

Skrinjar I, Vucicevic Boras V, Bakale I,Andabak Rogulj A, Brailo V, Vidovic Juras D, et al. Comparison between three different saliva substitutesin patients with hyposalivation. Clin Oral Invest.2015;19(3):753-757.

Strietzel FP, Lafaurie GI, Mendoza GR, et al.Effekt og sikkerhet av et intraoralt elektrostimuleringsapparat for lindring avxerostomi: en multisenter, randomisert studie. Arthritis Rheum.2011;63(1):180-190.

Tanasiewicz M, Hildebrandt T, Obersztyn I.Xerostomi av ulike etiologier: En gjennomgang av litteraturen. Adv Clin Exp Med. 2016;25(1):199-206. doi:10.17219/acem/29375.

Teymoortash A,Muller F, Juricko J, et al. Botulinumtoksin forebyggerstrålebehandlingsindusert skade på spyttkjertlene. Oral Oncol. 2009;45(8):737-739.

Turner MD.Hyposalivasjon og xerostomi: Etiology, complications, and medical management,Dental Clinics of North America, 2016; 60, 2:435-43.

Valdez IH, Wolff A, Atkinson JC, Macynski AA,Fox PC. Bruk av pilokarpin under strålebehandling av hode og hals for åredusere xerostomi og spyttdysfunksjon. Cancer. 1993;71(5):1848–1851.

Vitolo JM, Cotrim AP, Sowers AL, et al. Detstabile nitroksidet tempol bidrar til å beskytte spyttkjertlene under hode- oghalsbestråling i en musemodell. Clin Cancer Res. 2004;10(5):1807-1812.

Vivino FB. Sjögrens syndrom: Kliniskeaspekter. Clinical Immunology, 2017; 182:48-54.

Vijayan A, Asha ML, Babu S, Chakraborty S.Prospektiv fase II-studie av effekten av transkutan elektrisk nervestimuleringhos pasienter etter strålebehandling. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2014;26(12):743-747.

Wie SM,Wellberg E, Karam SD, Reyland ME. Tyrosinkinasehemmerebeskytter spyttkjertelen mot stråleskader ved å hemme aktivering avproteinkinase C-delta. Mol Cancer Ther. 2017;16(9):1989–1998.

Witsell DL, Stinnett S, Chambers MS. Effektenav cevimelin for å forbedre oral helse hos pasienter med xerostomi etterstrålebehandling. Head Neck.2012;34(8):1136-42. doi: 10.1002/hed.21894.

Wolff A, JoshiRK, Ekström J, Aframian D, Pedersen AM, Proctor G, Narayana N, Villa A, Sia YW,Aliko A, McGowan R, Kerr AR, Jensen SB, Vissink A, Dawes C. A Guide tomedications inducing salivary gland dysfunction, xerostomia, and subjectivesialorrhea: A systematic review sponsored by the world workshop on oralmedicine VI. Drugs R D. 2017 Mar;17(1):1-28. doi:10.1007/s40268-016-0153-9.